Monoacylglycerol lipase (MGL) hidrolisa 2-arachidonoylglicerol ao ácido aracidonico e glicerol. A inibição da MGL pode atenuar a neuroinflamação aumentando a sinalização endocanabinoide e diminuindo a produção de prostaglandina (PG). Quase metade dos indivíduos infectados pelo HIV são acometidos pelo transtorno neurocognitivo associado ao HIV (HAND), uma doença neuroinflamatória na qual o declínio cognitivo se correlaciona com a perda de sinapse. Células infectadas pelo HIV derramam o envelope proteína gp120 que é uma potente neurotoxina que induz a perda de sinapse. Aqui, testamos se a inibição da MGL, utilizando o inibidor seletivo JZL184, evitaria a perda de sinapse induzida pelo GP120.
O número de sinapses entre neurônios hipocampais de ratos na cultura foi quantificado por agrupamentos de imagem de uma proteína semelhante a anticorpos com marca GFP que se liga seletivamente à proteína de andaime pós-sináptico, PSD95. JZL184 bloqueou completamente a perda de sinapse induzida pelo GP120. A inibição da MGL diminuiu a produção de interleucina induzida por gp120-1β (IL-1β) e a subsequente potencialização do fluxo de cálcio mediado pelo receptor NMDA. A proteção mediada por JZL184 de sinapses foi revertida por um receptor inverso do canabinoide seletivo tipo 2 (CB2R) agonista/antagonista. A produção do JZL184 também reduziu a produção de prostaglandina induzida por GP120 E2 (PGE2); A sinalização PG foi necessária para a expressão IL-1β induzida por GP120 e perda de sinapse.
A inibição da MGL impediu a perda de sinapse induzida por GP120 ativando o CB2R resultando na diminuição da produção da citocina inflamatória IL-1β. Como a sinalização PG era necessária para a perda de sinapse induzida por GP120, as reduções induzidas por JZL184 nos níveis de PGE2 também podem proteger as sinapses. A MGL apresenta um alvo promissor para prevenir a perda de sinapse em condições neuroinflamatórias, como a HAND.
