Ativação do GPR55 induz neuroproteção da neurogênese hipocampal e respostas imunes de células-tronco neurais após inflamação crônica e sistêmica 

Novos neurônios são continuamente produzidos por células-tronco neurais (NSCs) dentro do hipocampo adulto. Inúmeras doenças, incluindo transtorno depressivo grave e transtorno neurocognitivo associado ao HIV-1, estão associadas à diminuição das taxas de neurogênese adulta. Uma marca dessas condições é uma liberação crônica de mediadores neuroinflamatórios por glia residente ativada. Estudos recentes mostraram um papel neuroprotetor nas NSCs da ativação do receptor canabinoide. No entanto, pouco se sabe sobre os efeitos do GPR55, um receptor canabinoide candidato, ativação em reduções de neurogênese em resposta ao insulto inflamatório. No presente estudo, examinamos os NSCs expostos ao IL-1β in vitro para avaliar efeitos causados por inflamação na diferenciação do NSC e a capacidade dos agonistas do GPR55 de atenuar a lesão do NSC. A diferenciação e neurogênese do NSC foi determinada via imunofluorescência e análise citométrica de fluxo de marcadores NSC (Nestin, Sox2, DCX, S100β, βIII Tubulin, GFAP). Tratamento agonista GPR55 protegido contra reduções induzidas pelo IL-1β nas taxas de neurogênese. Além disso, a expressão mRNA do receptor de citocina inflamatória foi regulada pela ativação gpr55 de forma neuroprotetiva. Para determinar as respostas inflamatórias in vivo, tratamos camundongos C57BL/6 e GPR55−−−−−−/− com LPS (0,2 mg/kg/dia) continuamente por 14 dias via minibomba osmótica. As reduções na sobrevida do NSC (determinada pela incorporação de BrdU), neurônios imaturos e formação de neuroblastos devido ao LPS foram atenuadas pela administração intrahippocampal direta simultânea do agonista GPR55, O-1602 (4 μg/kg/dia). A análise molecular da região hipocampal mostrou uma capacidade suprimida de regular as respostas imunológicas por animais GPR55−/− manifestando-se em uma resposta inflamatória prolongada (IL-1β, IL-6, TNFα) após inflamação crônica e sistêmica em comparação com animais C57BL/6. Juntos, esses resultados sugerem um papel neuroprotetor da ativação gpr55 em NSCs in vitro e in vivo e que o GPR55 fornece um novo alvo terapêutico contra a regulação negativa da neurogênese hipocampal por insulto inflamatório.

Artigo: Activation of GPR55 induces neuroprotection of hippocampal neurogenesis and immune responses of neural stem cells following chronic, systemic inflammation

DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbi.2018.11.017