O uso recreativo e médico da cannabis entre os indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) aumentou nos últimos anos. No vírus da imunodeficiência símia (SIV)-infectado macaques, a administração crônica de Δ9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC) inibiu a replicação viral e inflamação intestinal e retardaram a progressão da doença. A doença/inflamação gastrointestinal persistente foi proposta para facilitar a translocação microbiana e a ativação imunológica sistêmica e promover a progressão da doença. Canabiniides incluindo Δ9-THC atenuaram a inflamação intestinal em modelos de colite de camundongos e macaques rhesus infectados pelo SIV. Para determinar se os efeitos anti-inflamatórios de Δ9-THC envolviam modulação diferencial de microRNA (miRNA), perfilamos a expressão miRNA aos 14, 30 e 60 dias de pós-infecção (dias p.i.) no intestino de macaques não infectados que receberam Δ9-THC (n=3) e macaques infectados pelo SIV administrados em ambos os veículos (VEH/SIV; n=4) ou THC (THC/SIV; n=4). A administração crônica Δ9-THC para macaques não infectados expressou significativa e positivamente a expressão miRNA intestinal, aumentando o número total de miRNAs expressos diferencialmente de 14 para 60 dias p.i. Aos 60 dias, ∼28% das miRNAs apresentaram diminuição da expressão no grupo VEH/SIV em comparação com nenhuma que apresentou diminuição no grupo THC/SIV. Além disso, em comparação com o grupo VEH/SIV, o THC re-regulava seletivamente a expressão de miR-10a, miR-24, miR-99b, miR-145, miR-149 e miR-187, anteriormente mostrados como alvo de moléculas proinflamatórias. NOX4, um potente gerador de espécies de oxigênio reativo, foi confirmado como um alvo direto do miR-99b. Um aumento significativo nas células epiteliais criptas NOX4+ foi detectado em macaques VEH/SIV em comparação com o grupo THC/SIV. Especulamo-nos que a redução noX4 mediada pelo miR-99b pode proteger o epitélio intestinal contra danos oxidativos induzidos pelo estresse. Esses resultados suportam um papel para a indução diferencial do miRNA na supressão mediada pelo THC da inflamação intestinal. Se a modulação de miRNA semelhante ocorre em outros tecidos requer uma investigação mais aprofundada.
Importância: A doença/inflamação do trato gastrointestinal (GI) é uma marca registrada da infecção pelo HIV/SIV. Anteriormente, mostramos que o tratamento crônico de macaques infectados pelo SIV com Δ9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC) aumentou a sobrevida e diminuiu a replicação viral e a inflamação gastrointestinal induzida por infecção. Aqui, mostramos que a administração crônica de THC para macaques infectados pelo SIV induziu um perfil de expressão de microRNA anti-inflamatório no intestino aos 60 dias de iC. Estes incluíram vários miRNAs bioinformáticamente previstos para atingir diretamente CXCL12, uma quimiocina conhecida por regular o tráfico de linfócitos e macrófagos no intestino. Especificamente, o miR-99b foi significativamente regulado em macaques infectados pelo THC e confirmado para atingir diretamente o NADPH oxidase 4 (NOX4), um gerador de espécies reativas de oxigênio conhecido por danificar células epiteliais intestinais. A expressão elevada miR-99b foi associada a um número significativamente reduzido de células epiteliais NOX4+ nos intestinos de macaques infectados pelo SIV tratados com THC. No geral, nossos resultados mostram que a regulação seletiva da expressão miRNA anti-inflamatória contribui para a supressão mediada pelo THC de inflamação gastrointestinal e manutenção da homeostase intestinal.
