Ativação/inflamação imunológica crônica impulsionada por fatores como translocação microbiana é um determinante fundamental da progressão do vírus da imunodeficiência humana/vírus da imunodeficiência símica (HIV/SIV). Embora uma extensa pesquisa sobre inflamação tenha se concentrado no estudo dos reguladores de proteínas, evidências crescentes sugerem um papel crítico para microRNAs (miRNAs) na regulação de vários aspectos da resposta imune/inflamatória e proliferação de células imunes, diferenciação e ativação. Para entender seu papel imunoregulatório, traçamos o perfil da expressão miRNA sequencialmente em leucócitos de lamina intestinal propria leucócitos (LPLs) de oito macaques antes e aos 21, 90 e 180 dias de pós-infecção (dpi). Aos 21 dpi, ∼20 e 9 miRNAs foram para cima e para baixo, respectivamente. No entanto, a 90 dpi (n = 60) e 180 dpi (n = 44), ≥75% dos miRNAs apresentaram expressão reduzida. Notavelmente, a expressão miR-15b associada à ativação de células T, miR-142-3p, miR-142-5p e miR-150 foi significativamente baixa regulamentada em 90 e 180 dpi. De ∼10 miRNAs regulamentadas previstas para regular o CD69, confirmamos que o miR-92a tem como alvo diretamente o CD69. Curiosamente, a expressão miR-190b induzida pelo SIV foi elevada em todos os pontos de tempo. Além disso, a expressão miR-146b-5p de lipopolípida elevada (LPS) responsiva a 180 dpi foi confirmada em macrófagos intestinais primários após o tratamento de LPS in vitro. Além disso, ensaios de repórter e superexpressão validaram o IRAK1 (receptor interleucina-1 1 quinase) como um alvo direto miR-150. Além disso, os níveis de proteína IRAK1 foram significativamente elevados em LPLs intestinais e epitélio. Finalmente, o bloqueio da ativação/proliferação de células T CD8+ com o tetrahidrocanabinol delta-9 (Δ9-THC) impediu significativamente a redução do miR-150 e a regulação do IRAK1. Nossos achados sugerem que a baixa do miR-150 durante a ativação de células T interrompe o controle translacional do IRAK1, facilitando a inflamação gastrointestinal persistente (GI). Finalmente, a capacidade do Δ9-THC de bloquear a cascata regulatória miR-150-IRAK1 destaca o potencial dos canabinóides para inibir inflamação/ativação imunológica persistente na infecção pelo HIV/SIV.
IMPORTÂNCIA A doença/inflamação persistente do trato GI é uma característica fundamental da infecção pelo HIV/SIV. Evidências crescentes apontam para um papel crítico para as miRNAs no controle de vários aspectos da resposta imune/inflamatória. Aqui, mostramos uma desregulação significativa da expressão miRNA exclusivamente no compartimento celular lamina propria intestinal através do curso da infecção por SIV. Especificamente, o estudo identificou assinaturas de miRNA associadas a eventos patogênicos importantes, como replicação viral, ativação de células T e translocação microbiana. O miR-150 enriquecido com células T mostrou uma redução significativa em toda a infecção pelo SIV e foi confirmado como alvo o IRAK1, um componente crítico de transdução de sinal do receptor IL-1 e das vias de sinalização TLR. A expressão mR-150 reduzida foi associada à expressão IRAK1 marcadamente elevada nos intestinos de macaques cronicamente infectados por SIV. Finalmente, o bloqueio mediado por Δ9-THC da ativação de células T CD8+ in vitro inibiu significativamente a redução do miR-150 e a regulação do IRAK1, sugerindo seu potencial de modulação imunológica direcionada na infecção pelo HIV.
